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最新研究表明，1型患者未来有望无需注射和服用免疫抑制剂，也无需终身接受医疗管理，即可实现稳定的血糖控制。
撰文 |凌骏
日前，美国生物技术公司Sana Biotechnology宣布，旗下1型糖尿病功能性治愈疗法UP421取得突破性进展，医生首次实现在无需免疫抑制剂的情况下，顺利完成了异体胰岛移植。
这项研究于8月4日发布在《新英格兰医学杂志》官网头条，在首例接受治疗的患者中，经“低免疫技术（HIP）”改造的胰岛细胞，逃避了人体免疫系统检测，显示出存活迹象，并持续在患者体内产生胰岛素。
据介绍，这是一项开创性的工作，是第一个在免疫能力正常的患者体内，无需免疫抑制或免疫保护装置，即可实现同种异体移植器官存活的案例。
“此次研究结果，结合近年来该领域的众多进展，给1型糖尿病患者带来了真正的希望。他们有望实现疾病的治愈，无需再注射胰岛素或使用免疫抑制剂。”研究领衔者、瑞典乌普萨拉大学糖尿病专家Per-Ola Carlsson教授称。
有潜力的糖尿病治愈新范式
相关统计数据显示，全球的1型糖尿病患者数约为920万人，他们需要依赖终身注射胰岛素等来维持生命，但的精准调控仍是难题，并发症风险长期存在，包括难以预防的微血管、大血管和神经病变。
目前，唯一公认的1型糖尿病功能性治愈手段，是从捐献者的胰腺中提取胰岛组织进行移植。但移植后，患者也要接受抗免疫排斥治疗，排斥反应和免疫抑制剂的细胞毒性，仍是临床所面临的一大难题。
而在本次由研究者发起的临床研究（IIT）中，UP421是一种经基因编辑等技术改造的全新胰岛移植疗法，科学家敲除了免疫排斥相关基因，并增强了免疫逃逸蛋白的表达。
据介绍，患者是一名有37年1型糖尿病史的42岁男性。治疗前，他的基线糖化血红蛋白水平为10.9%，严重超标。C肽水平低于检测下限，表明胰岛功能已几乎完全破坏。
胰岛供体则来自一名60岁的捐献者，医生在取得胰腺后，分离出胰岛细胞并送往实验室进行改造。重新送返医院后，医生将7960万个工程化的胰岛细胞分17次注射到患者体内，观察一夜未见不良反应，患者于次日出院。
在随后的随访中，医生并未给患者使用激素、抗炎或免疫抑制剂治疗。12周时，新的胰岛仍可逃避免疫识别和排斥反应，顺利存活并发挥功能。
同时，移植胰岛也持续分泌着胰岛素。混合餐耐受测试(MMTT)显示，12周随访期间，患者的C肽水平增加，与正常进餐后胰岛素分泌的生理规律保持一致。
除了本次正式刊登在《新英格兰医学杂志》，在今年年初举行的第85届美国糖尿病协会科学年会上，研究人员还汇报了UP421的24周随访数据：治疗效果在半年内得以维持，患者未出现严重的不良事件。
值得注意的是，由于本次研究的主要目的，是考察新疗法能否规避免疫排斥反应及其安全性，因此使用的是“低剂量”。同时在随访期间，患者也仍在接受外源性胰岛素注射。
据研究人员介绍，重要的是，该研究验证了“低免疫技术”平台的可行性，通过更长时间的随访、更大样本的研究，后续还将进一步积累经验，并推动药物的开发。
实现真正意义的“治愈”
在初步结果发布后，基于UP421所使用的“低免疫技术”平台，研究企业披露，公司正在开发一款无需免疫抑制药物的“干细胞再生疗法”—— SC451，以真正实现“糖尿病治愈”，并计划于明年提交临床试验申请。
此前的动物实验表明，SC451在小鼠中实现了超过64周的血糖控制。
事实上，继传统的胰岛移植，在糖尿病治愈领域，近年来“干细胞再生胰岛移植”已然成为最大的热点。其通过诱导性多能干细胞（iPSC）等技术平台，能在无需实时依赖捐献者的情况下，实现全新胰岛细胞的再造和移植。
今年6月20日，《新英格兰医学杂志》发文，由全球生物制药巨头福泰制药研发的干细胞疗法zimislecel，在I/II期临床试验中，让10名患者彻底摆脱了胰岛素 。 （参照文章：）
在我国，今年4月18日，由上海长征医院团队联合开发的“异体人再生胰岛注射液”，则成为继zimislecel后，全球第二款进入临床试验阶段的异体通用型再生胰岛产品。通过干细胞再生移植疗法，近一年来医院器官移植中心主任殷浩团队，已成功治愈了多位1型糖尿病患者。
尽管“异体再生胰岛”能实现标准化、批量化制备，解决了胰岛移植的时效性和供体短缺问题，但治疗后也仍需要终身使用免疫抑制剂。福泰制药曾介绍，zimislecel的患者招募过程并不顺利，很大原因是在得知这一情况后，不少人选择了放弃。
因此，包括“封装胰岛”“基因编辑”等策略，突破移植后所面临的排斥反应问题，也几乎提升到与“治愈”相等的地位——只有同时解决这两大问题，才能真正意义上，实现让糖尿病患者“回归正常生活”。
“诱导同种异体移植后的免疫耐受，一直被视为圣杯。虽然我们的研究还处在初步阶段，但表明免疫逃避是规避排斥反应的一大策略。”Carlsson教授表示。
研究发布后，国际青少年糖尿病研究基金会(JDRF)首席执行官Aaron J. Kowalski博士回望了百年来糖尿病治疗的发展，感慨称，“糖尿病治疗的范式转变早就应该到来了。”
“将改造的移植胰岛注入1型糖尿病患者体内，使他们无需注射、服用免疫抑制剂，也无需终身接受医疗管理，即可实现稳定的血糖控制，这代表着一项变革性的、可能改变人生的突破。”Aaron J. Kowalski博士说。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2503822?logout=true
本文来源丨医学界 责任编辑丨小林
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